Neuronaler Schaltkreis zur sozialen Authentifizierung beim Liederlernen

Nature Communications Band 13, Artikelnummer: 4442 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Soziale Interaktionen sind beim Erlernen der Kommunikation unerlässlich. Bei der menschlichen Sprache und beim Vogelgesang müssen Säuglinge genaue Vokalisierungsmuster erwerben und lernen, diese mit lebendigen Lehrern und nicht mit mimetischen Quellen in Verbindung zu bringen. Der neuronale Mechanismus der sozialen Realität beim Stimmlernen bleibt jedoch unbekannt. Hier charakterisieren wir einen neuronalen Schaltkreis zur sozialen Authentifizierung zur Unterstützung des genauen Gesangslernens beim Zebrafinken. Wir haben die neuronale Aktivität im Aufmerksamkeits-/Erregungszustandskontrollzentrum, dem Locus coeruleus (LC), von Jungvögeln aufgezeichnet, während sie von einem lebenden erwachsenen Tutor Gesang lernten. Die LC-Aktivität nahm mit echten, nicht künstlichen sozialen Informationen während des Lernens zu, was die Präzision und Robustheit des gelernten Liedes erhöhte. Während des Live-Lernens sozialer Lieder regulierte die LC-Aktivität die langfristige liedselektive neuronale Reaktionsfähigkeit in einer auditorischen Gedächtnisregion, dem kaudomedialen Nidopallium (NCM). Dementsprechend verringerte die optogenetische Hemmung der präsynaptischen LC-Signalübertragung im NCM die neuronale Reaktionsfähigkeit des NCM auf Live-Lehrergesang und beeinträchtigte das Liedlernen. Diese Ergebnisse zeigen, dass der LC-NCM-Neuronalschaltkreis sensorische Beweise für reale soziale Interaktionen integriert, die sich von den akustischen Merkmalen von Liedern unterscheiden, um das Lernen von Liedern zu authentifizieren. Die Ergebnisse legen einen allgemeinen Mechanismus zur Validierung sozialer Informationen in der Gehirnentwicklung nahe.

Bei Wirbeltierarten mit stimmlicher Kommunikation ist das frühe auditive Lernen effektiver, wenn das akustische Training von authentischen sozialen Interaktionen mit einem lebenden erwachsenen Tutor begleitet wird. Stimmliche Exposition mit realen sozialen Interaktionen löst bei menschlichen Säuglingen die Entwicklung der Phonemerkennung aus1, während passive auditive Exposition für eine erfolgreiche Sprachentwicklung nicht ausreicht2. Ebenso lernen jugendliche Singvögel effektiv zu singen durch Stimmkommunikation mit Live-Lehrern, entwickeln jedoch eine schlechte Gesangsqualität, nachdem sie passiv der aufgezeichneten Wiedergabe von Lehrerliedern ausgesetzt sind3,4,5. Bei jungen Zebrafinken verbessert sich das Erlernen von Liedern, wenn sie die Wiedergabe von Liedern auslösen6, was darauf hindeutet, dass ein innerer Zustand wie Aufmerksamkeit oder Motivation das Lernen fördert. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Neuromodulation beim Lernen von Liedern eine Rolle spielt. Das periaquäduktale Grau (PAG) des Mittelhirns erleichtert das Kopieren von Stimmen für die kulturelle Übertragung über Dopamin-Signale5. Eine weitere wichtige Neuromodulationszentrale für die noradrenerge (NE) Signalübertragung, der Locus coeruleus (LC), moduliert bekanntermaßen Aufmerksamkeit und Erregung und sendet interne Zustandsinformationen an das Gehirn. Die neuronale Aktivität von LC moduliert Verhaltensprozesse wie Langzeitgedächtnis, Sinneswahrnehmung und Motivation, um Lernen und Gedächtnis zu erleichtern7,8,9,10,11. Wenn Jungvögel einem lebenden, singenden Lehrer ausgesetzt werden, erhöht sich die Expression unmittelbar früher Gene in LC-Neuronen im Vergleich zu Kontrolljungvögeln, die passiv über einen Lautsprecher denselben Liedern ausgesetzt werden4. LC-Neuronen projizieren anatomisch in den höheren Hörkortex des Vogels, das kaudomediale Nidopallium (NCM)12, einen vorgeschlagenen Gehirnort für die Gedächtnisbildung des Tutor-Lieds13,14. Wir haben kürzlich berichtet, dass eine Untergruppe von NCM-Neuronen selektiv auf das Lied eines Tutors reagiert und dass die akustischen Reaktionen dieser Neuronen in Anwesenheit eines Tutors zunehmen13,15. Es bleibt jedoch unklar, ob die neuronale NCM-Aktivität soziale Informationen eines Tutors, abgesehen von akustischen Merkmalen des Tutor-Gesangs, über den LC integrieren kann. In dieser Studie haben wir die neuronale Aktivität im LC-NCM-Neuralschaltkreis junger Zebrafinken aufgezeichnet und manipuliert, die von einem sozial interagierenden Tutor singen lernten. Wir beobachteten eine erhöhte neuronale Aktivität im LC-NCM-Neuronenschaltkreis während der Stimmkommunikation mit einem lebenden erwachsenen Tutor. Jugendliche, bei denen der neuronale LC-NCM-Schaltkreis optogenetisch gehemmt wurde, während sie einem Live-Gesangslehrer ausgesetzt waren, lernten das Lied des Lehrers nicht, was darauf hindeutet, dass dieser neuromodulatorische Mechanismus soziale Informationen gleichzeitig mit der Verarbeitung prosodischer Muster für das genaue Erlernen von Liedern integriert und authentifiziert.

Junge Zebrafinken, die von einem lebenden, sozial interagierenden männlichen Erwachsenen unterrichtet werden, entwickeln ein präziseres und robusteres Gesangslernen als solche, die passiv den Nachhilfeliedern ausgesetzt sind, und sie zeigen eine sofortige frühe Genexpression im LC4, von dem berichtet wird, dass es das Aufmerksamkeitsniveau bei Säugetieren steuert8,9 ,10. Hier haben wir die Aktivität einzelner Neuronen im LC oder NCM von sich frei bewegenden jugendlichen Zebrafinken aufgezeichnet, wenn sie alleine waren oder sozial mit einem Tutor interagierten, um zu sehen, ob der LC-NCM-Neuronalschaltkreis Informationen über soziale Interaktionen mit einem Tutor kodiert, um das Erlernen von Liedern zu ermöglichen. Während des Nachhilfezeitraums haben wir 352 Neuronen entweder vom LC oder vom NCM aufgezeichnet (Ergänzungstabelle 1). Die Anzahl der erfassten Neuronen war relativ geringer als bei früheren Studien an Nagetieren7,9,16,17 oder Studien, bei denen anästhesierte Vögel verwendet wurden12,18,19. Allerdings sind elektrophysiologische neuronale Aufzeichnungen bei frei beweglichen Jungvögeln aufgrund ihrer Körpergröße und Stehhaltung eingeschränkt. Daher waren unsere Daten mit Studien vergleichbar, in denen die Aktivität einzelner Einheiten bei sich frei bewegenden Singvögeln aufgezeichnet wurde5,13. Den Vögeln wurde eine etwa 20-minütige passive Gesangswiedergabe von jedem der vier verschiedenen Gesangsreize präsentiert: ein Future-Tutor-Lied (TUT), zwei konspezifische erwachsene Zebrafinkenlieder (CON1 und CON2) und ein heterospezifisches Lied eines bengalischen Finkenvogels (HET). ). Auf die Wiedergabesitzung (Wiedergabe 1) folgte eine 60–120-minütige Begegnung mit einem Live-Gesangslehrer (LIVE TUT) mit einer 30-minütigen Pause, dann weitere 20 Minuten passive Wiedergabe (Wiedergabe 2) mit einer 30-minütigen Pause. wieder ein langes Intervall (Abb. 1a). Jüngste Erkenntnisse bei Nagetieren berichteten von einer heterogenen LC-Neuronenpopulation, die aus einem noradrenergen und zwei GABAergen Zelltypen bestand, basierend auf ihren Wellenformen und Aktivierungsmodi16. Daher haben wir 29 aufgezeichnete LC-Neuronen von 12 Jungtieren basierend auf ihrer Feuerrate entweder als regulär gespikt oder klassifiziert schnelles Spitzenverhalten basierend auf ihren Feuerraten (Ergänzende Abbildung 1a – c). Schnell-Spike-Neuronen zeigten ähnliche Spike-Dauern und -Formen (ergänzende Abbildung 1a links, ergänzende Abbildung 1b). Im Gegensatz dazu zeigten reguläre Spike-Neuronen eine größere Variation sowohl in der Spike-Form als auch in der Spike-Dauer (ergänzende Abbildung 1a rechts, ergänzende Abbildung 1b), was darauf hindeutet, dass reguläre Spike-Neuronen aus heterogenen neuronalen Subtypen bestehen, wie zuvor bei Nagetieren vorgeschlagen . Um die Auswirkung der sozialen Interaktion mit einem Nachhilfelehrer auf das Liedlernen klar zu erkennen, haben wir uns auf neuronale Aktivitäten konzentriert, die am ersten Tag des Nachhilfeunterrichts aufgezeichnet wurden. So können wir die Wirkung der Exposition gegenüber Live-Nachhilfegesang vergleichen, ohne die Auswirkungen des Nachhilfeunterrichts an den vorherigen Tagen zu beeinträchtigen. Dreizehn von 29 Neuronen gingen während der mehrstündigen wiederholten Gesangspräsentation oder Tutor-Lied-Exposition verloren, so dass die verbleibenden 16 Neuronen (7 Fast- und 9 Regular-Spiking), die am ersten Tag des Tutorings aufgezeichnet wurden, verloren gingen weiter auf Song-Reaktionsfähigkeit analysiert. Interessanterweise unterbrachen alle schnell spikenden LC-Neuronen ihr Feuern für einen Moment (1,62 ± 0,25 s, n = 7) als Reaktion auf die Einführung des Tutors in den Käfig, aber keines der normal spikenden Neuronen stoppte ihr Feuern (ergänzende Abb. 1d). Sowohl reguläre als auch schnelle LC-Neuronen verstärkten ihr Feuern als Reaktion auf die passive Liedwiedergabe (ergänzende Abbildung 1e). Der Anstieg der Schüsse hielt während der gesamten Liedwiedergabe an und das Muster der LC-Neuronenaktivität variierte bei wiederholten Darbietungen desselben Liedes, was darauf hindeutet, dass neuronale Reaktionen nicht mit bestimmten Liedmerkmalen oder -silben verbunden waren. Die Reaktionen der LC-Neuronen auf LIVE-TUT-Gesang mit sozialen Interaktionen waren größer als bei passiver TUT-Wiedergabe (Abb. 1b, c). Bemerkenswert ist, dass LC-Neuronen nach längerer Exposition gegenüber Tutor-Gesang (~60 Minuten) ihre Reaktionen auf die Wiedergabe aller Liedreize erhöhten, verglichen mit Reaktionen vor der Exposition gegenüber LIVE-TUT-Gesang (Abb. 1 b–e). Wir fanden heraus, dass einige LC-Neuronen, die später als am zweiten Tag des Nachhilfeunterrichts aufgezeichnet wurden, leicht, aber deutlich stärker auf LIVE TUT reagierten als auf die TUT-Wiedergabe, aber nach dem Hören des LIVE TUT keine höheren Reaktionen aufrechterhielten (ergänzende Abbildung 1f). Wir fanden jedoch heraus, dass keines der LC-Neuronen selektive Hörreaktionen auf TUT entwickelte, selbst nachdem sie am ersten Tag des Nachhilfeunterrichts dem Nachhilfegesang ausgesetzt waren, da die d'-Werte beim Vergleich der Reaktionen auf TUT und andere Lieder zwischen –0,5 und 0,5 lagen (Abb. 1f). ) und die Reaktionsstärke (RST) auf bestimmte Lieder unterschied sich nicht signifikant von der auf andere Lieder, sowohl vor als auch nach der LIVE-TUT-Exposition (Wiedergabe 1 und 2) (Zwei-Wege-ANOVA, gefolgt von Holm-Sidak-Post-hoc-Test, p >). 0,05) (Abb. 1d).

a Schematische Zeichnungen des Versuchsaufbaus und der Zeitleiste (dph = Tage, nach dem Schlüpfen). Mittlere Reaktionsstärke (RST) von LC-Neuronen auf die Wiedergabe von Tutor-Liedern (Playback 1 und 2), das Tutor-Singen (LIVE TUT) (b) oder die Wiedergabe verschiedener Lieder vor (Playback 1) und nach (Playback 2) dem Hören von LIVE TUT (d ). Rasterdiagramme der Spike-Aktivitäten für ein einzelnes LC-Neuron vor, während und nach LIVE TUT (c, Maßstab: 1 s) oder zur Wiedergabe verschiedener Songs vor (Wiedergabe 1) und nach (Wiedergabe 2) dem Hören von LIVE TUT (e, Skala). Takt: 2 s) (Liedspektrogramme unten dargestellt). Einschub: Spitzenwellenform desselben LC (c, Mittelwert ± SD, Maßstabsbalken: 0,5 ms horizontal, 0,5 mV vertikal). f Mittlere d-Prime-Werte für TUT gegenüber anderen Gesangsreizen von LC-Neuronen vor (Wiedergabe 1) und nach (Wiedergabe 2) dem Hören von LIVE TUT. Die Kästchen zeigen die 25–75 %, die Mittellinien werden durch den Median und die offenen Quadrate durch den Mittelwert definiert. Die Whisker umfassen alle Datenpunkte innerhalb von 1,5 IQR (Interquartilbereich) und die „Außenseiter“-Punkte sind die Datenpunkte, die außerhalb der Whisker-Linie liegen. Graue Bereiche zeigen nicht selektive Antworten an (−0,5 < d'-Wert < 0,5). N = 8, n = 16 (b, d, f). TUT: Tutor-Lied, CON1: Artgenossen-Lied 1, CON2: Artgenossen-Lied, HET: heterospezifisches Lied, N: Anzahl der Vögel, n: Anzahl der Neuronen. Mittelwert ± Standardabweichung, *p = 0,046, ***p < 0,001 oder p = 0,0000251 (HET), zweiseitiger Student-T-Test (HET, d) oder zweiseitiger Mann-Whitney-Rangsummentest (b, d) . Quelldaten werden als Quelldatendatei bereitgestellt. Die Vogelzeichnungen in einem wurden von Nicolas Baudoin erstellt.

Im Gegensatz zur LC-Aktivität erhöhte eine Untergruppe von Neuronen im NCM ihre RST speziell für die TUT-Wiedergabe, nicht jedoch für andere Songs, nachdem sie LIVE TUT ausgesetzt wurden (ergänzende Abbildung 2a, b). Achtzig NCM-Neuronen wurden von fünf Jugendlichen am ersten Tag des Nachhilfeunterrichts erfasst, und 57 davon waren Broad-Spike-Neuronen (BS), entsprechend ihrer Spitzenform und Feuerrate13. Wir fanden heraus, dass die meisten BS-Neuronen stärker auf das Singen von LIVE TUT reagierten als auf die Wiedergabe von TUT-Songs (Abb. 2a, Playback l vs. LIVE TUT), aber die RST auf die TUT-Wiedergabe ging nach dem Hören von LIVE TUT-Gesang auf ein ähnliches Niveau zurück (Abb. 2a, Wiedergabe l vs. 2, ergänzende Abb. 2d). Wir fanden jedoch heraus, dass eine Untergruppe von BS-NCM-Neuronen (n = 12) stärker auf LIVE-TUT-Gesang reagierte, während ihre auf das Lied abgestimmten Feuermuster beibehalten wurden (Abb. 2b, d, Wiedergabe l vs. LIVE-TUT) und ihre erhöhten Reaktionen auf TUT beibehielten Wiedergabe auch nach Einwirkung von LIVE TUT (Abb. 2b, d, Wiedergabe 2). Diese Neuronen reagierten selektiv auf TUT-Songs, nachdem sie das LIVE TUT gehört hatten, und erhöhten den RST für die Wiedergabe anderer Songs nicht (Abb. 2c und ergänzende Abb. 2a, b). Der RST zu TUT war nach dem Hören von LIVE TUT (Playback 2) deutlich höher als der zur Wiedergabe anderer Songs, während er vor dem LIVE TUT (Playback 1) nicht der Fall war (Zwei-Wege-ANOVA, gefolgt von Holm-Sidak-Post-hoc-Test). , p <0,05) (Ergänzende Abbildung 2b). Der Anteil der Neuronen, die selektiv auf die TUT-Wiedergabe reagieren, jedoch nicht auf andere Lieder (TUT-selektive Neuronen), stieg nach dem Hören des LIVE TUT signifikant an (von drei auf 12 Neuronen) (Abb. 2e, f). Wir untersuchten weiter, ob der Anstieg von RST zu TUT-Gesang und/oder der Anteil von TUT-selektiven Neuronen in den späteren Tagen des Nachhilfeunterrichts auftrat. Wir fanden eine kleine Anzahl von Neuronen (n = 4), die ihre RST-zu-TUT-Wiedergabe erhöhten und am zweiten Tag des Nachhilfeunterrichts begannen, TUT-selektive Reaktionen zu zeigen. Aber später als am dritten Tag des Nachhilfeunterrichts fanden wir keine Neuronen mehr, die RST oder die Selektivität für die TUT-Wiedergabe erhöhten, nachdem wir das LIVE TUT gehört hatten (Abb. 2f, g). Am dritten oder vierten Nachhilfetag sangen einige Nachhilfelehrer etwa zwei Stunden lang überhaupt keine Lieder. In beiden Fällen, mit oder ohne LIVE TUT-Gesang während sozialer Interaktionen mit einem Tutor, konnten wir weder einen Anstieg der RST-zu-TUT-Songwiedergabe noch den Anteil TUT-selektiver Neuronen feststellen (Abb. 2f, g). Wir fanden heraus, dass die RST-zu-TUT-Wiedergabe von TUT-selektiven BS-Neuronen nach dem LIVE-TUT (Wiedergabe 2), jedoch nicht vor (Wiedergabe 1) am ersten Tag des Nachhilfeunterrichts deutlich höher war als die Wiedergabe anderer Lieder. Im Gegensatz dazu war der RST zu TUT sowohl vor als auch nach dem LIVE TUT später als am zweiten Tag des Nachhilfeunterrichts signifikant höher als der zur Wiedergabe anderer Lieder, unabhängig davon, ob ein Nachhilfelehrer gesungen hat (Zwei-Wege-ANOVA, gefolgt von Holm-Sidak-Post-hoc-Test, p < 0,05) (Abb. 2g). Wir fanden einen Bruchteil der BS-Neuronen, die bereits selektiv auf TUT reagierten, bevor sie am dritten und vierten Tag des Nachhilfeunterrichts LIVE TUT singen hörten (Abb. 2f). Diese Neuronen reagierten nicht stärker auf LIVE TUT-Gesang und erhöhten auch nicht ihre RST-zu-TUT-Wiedergabe, nachdem sie LIVE TUT ausgesetzt waren (Abb. 2g und ergänzende Abb. 2c). Am ersten Tag des Nachhilfeunterrichts stellten wir außerdem fest, dass die NCM-Neuronen mit schmalerem Spiking (NS) stärker, aber nicht signifikant stärker (p = 0,1) auf LIVE TUT-Singen reagierten als auf TUT-Song-Wiedergabe (ergänzende Abbildung 2e). Einige NS-Neuronen zeigten eine erhöhte RST-zu-TUT-Wiedergabe, nachdem sie LIVE TUT-Gesang gehört hatten, während keines von ihnen selektive Reaktionen auf TUT entwickelte, da sie auch ihre RST zu anderen Liedreizen erhöhten (ergänzende Abbildung 2f, g).

Mittlere Reaktionsstärke (RST) aller BS-NCM-Neuronen (a) oder TUT-selektiven BS-Neuronen (b, g) auf die Wiedergabe von Tutor-Liedern (Playback 1 und 2), den Tutor-Gesang (LIVE TUT) (a, b) oder die Wiedergabe verschiedener Lieder vor (Playback 1) und nach (Playback 2) dem Anhören von LIVE TUT (+) oder dem Kontakt mit einem stillen Tutor (−) während vier Tagen Nachhilfe (g). c Mittlere d-Prime-Werte für TUT gegenüber anderen Liedreizen TUT-selektiver BS-Neuronen vor (Wiedergabe 1) und nach (Wiedergabe 2) dem Hören von LIVE TUT. Die Kästchen zeigen die 25–75 %, die Mittellinien werden durch den Median und die offenen Quadrate durch den Mittelwert definiert. Die Whisker umfassen alle Datenpunkte innerhalb von 1,5 IQR (Interquartilbereich) und die „Außenseiter“-Punkte sind die Datenpunkte, die außerhalb der Whisker-Linie liegen. Graue Bereiche zeigen nicht selektive Antworten an (−0,5 < d'-Wert < 0,5). d Rasterdiagramme der Spike-Aktivität des TUT-selektiven BS NCM-Neurons zum Tutor der Songwiedergabe 1 und 2 oder LIVE TUT (Songspektrogramme unten dargestellt) (Skalenbalken: 1 s). Einschub: Spitzenwellenform desselben TUT-selektiven BS-Neurons (Mittelwert ± Standardabweichung, Maßstabsbalken: 0,5 ms horizontal, 0,5 mV vertikal). Anteil der BS-NCM-Neuronen, die Selektivität für ein Lied (e, f) oder keine Selektivität (e, Nicht-Selektion) zeigen, vor (Wiedergabe 1) und nach (Wiedergabe 2) dem Hören von LIVE TUT. N = 5, n = 57 (a), n = 12 (b, c), n = 80 (e, f: 1. Tag+), n = 77 (f: 2. Tag+), n = 44 (f: 3. Tag+ ), n = 31 (f: 3. Tag−), n = 44 (f: 4. Tag+), n = 30 (f: 4. Tag−), n = 12 (g: 1. Tag+), n = 12 (g: 2. Tag+), n = 7 (g: 3. Tag+), n = 4 (g: 3. Tag−), n = 5 (g: 4. Tag+), n = 3 (g: 4. Tag−). BS: Broad-Spiking-Neuron, TUT: Tutor-Lied, CON1: Artgenossen-Lied 1, CON2: Artgenossen-Lied, HET: Heterospezifisches Lied, N: Anzahl der Vögel, n: Anzahl der Neuronen. Mittelwert ± Standardabweichung, *p = 0,0242, ***p = 0,0000143, 0,0000518, zweiseitiger Student-T-Test (a, b, g). Quelldaten werden als Quelldatendatei bereitgestellt.

LC- und NCM-Neuronen bei Jugendlichen zeigten bei sozialer Interaktion stärkere auditive Reaktionen auf LIVE TUT, und ein Bruchteil der BS-NCM-Neuronen entwickelte selektive Reaktionen auf TUT-Lieder, nachdem sie LIVE TUT ausgesetzt waren. Es wurde berichtet, dass LC-Neuronen bei Erwachsenen anatomisch zum NCM projizieren12,17. Wir bestätigten die LC-NCM-Projektion bei Jugendlichen durch die Injektion von Adeno-assoziierten viralen Vektoren (AAV2/9-hSyn-Cre, AAV2/9-FLEX-GFP) in den LC. Wir fanden GFP-positive Axone im NCM, die größtenteils mit DBH- oder TH-Antikörpern immunreaktiv waren, jedoch nicht mit einem gegen GABA (ergänzende Abbildung 3a). Anschließend untersuchten wir den Grad, in dem die neuronale Aktivität von LC die Hörreaktionsfähigkeit von Neuronen im NCM modulierte, indem wir LC-Terminals im NCM optogenetisch inaktivierten (Abb. 3a). Da wir herausfanden, dass die NCM-Neuronen in den ersten beiden Tagen des Nachhilfeunterrichts TUT-selektive Reaktionen entwickeln und dass einige Nachhilfelehrer den Jungvögeln nach mehr als drei Tagen nicht mehr vorsangen, setzten wir Jungvögel drei Tage lang einem Nachhilfelehrer mit optogenetischer Stimulation aus. Wir injizierten eine Virusmischung (AAV-2/9-hSyn-Cre und AAV-2/9-FLEX-Arch-GFP), um Archaerhodopsin im LC zu exprimieren (Abb. 3b). Anschließend zeichneten wir mit einer Optosonde (NeuroNexus, Buszaki16OCM16LP) die neuronale Aktivität von NCM-Neuronen auf und hemmten gleichzeitig LC-Axone im NCM, die größtenteils DBH- oder TH-positiv waren (Abb. 3b), optogenetisch nur während der Zeit, in der Jugendliche hörten LIVE-TUT, aber nicht, wenn sie lediglich mit einem Tutor interagierten (Abb. 3a). Die meisten BS NCM-Neuronen reagierten nicht auf die Wiedergabe von TUT-Songs, bevor sie am ersten Tag des Nachhilfeunterrichts LIVE TUT-Gesang mit sozialer Interaktion hörten (Abb. 3c, Wiedergabe 1). Sie steigerten ihre Reaktion auf LIVE TUT-Gesang nicht, wenn LC-Eingänge im NCM optogenetisch gehemmt wurden (Abb. 3c, Optol+LIVE TUT), und sie erhöhten auch nicht ihre RST-zu-TUT-Wiedergabe, nachdem sie LIVE TUT ausgesetzt waren (Abb. 3c, Wiedergabe 2). Eine kleine Untergruppe von BS NCM-Neuronen (n = 7), die vor der Exposition gegenüber LIVE TUT-Gesang am ersten Tag des Nachhilfeunterrichts eine selektive auditive Reaktionsfähigkeit auf die TUT-Wiedergabe zeigten, steigerte ihre Reaktionen auf LIVE TUT und ihre Selektivität gegenüber TUT bei optogenetischer Hemmung nicht wurde während des LIVE TUT angewendet (Abb. 3d–f). Die optogenetische Hemmung von LC-Axonen im NCM veränderte die spontane Feuerrate dieser Neuronen nicht (2,63 ± 0,86 vs. 2,31 ± 1,09, Playback 1 vs. LIVE TUT+ Opto-Hemmung). Darüber hinaus stieg der Anteil TUT-selektiver BS-Neuronen nicht an, nachdem sie LIVE TUT-Gesang in Verbindung mit der optogenetischen Hemmung von LC-Axonen ausgesetzt waren (Abb. 3g), im Gegensatz zur jugendlichen Kontrollgruppe (Jugendliche, die GFP im LC exprimierten und erhielten). die gleiche Laseranwendung in NCM während LIVE TUT), bei der sowohl der Anteil der Tutor-selektiven Neuronen als auch die RST-zu-TUT-Wiedergabe nach dem Hören von LIVE TUT zunahm (ergänzende Abbildung 3b, c). Wir fanden eine weitere Untergruppe von BS-Neuronen (n = 19), die auf TUT, aber auch auf die Wiedergabe eines anderen Liedes reagierten (Abb. 4a, b, Wiedergabe 1), bevor sie am ersten Tag des Nachhilfeunterrichts LIVE TUT-Gesang ausgesetzt wurden. Sie zeigten deutlich verminderte Reaktionen auf LIVE TUT, wenn die optogenetische Hemmung während LIVE TUT angewendet wurde (Abb. 4a, b, Opto+LIVE TUT) und verloren ihre Reaktionsfähigkeit auf TUT, jedoch nicht auf andere Songwiedergaben nach beiden 30 Minuten (Abb. 4a, b und d, Wiedergabe 2) und 90 Minuten (Abb. 4c, d, Wiedergabe 3) nach der Exposition gegenüber LIVE TUT-Gesang mit Inaktivierung von LC. RST bis TUT vor, 30 und 60 Minuten nach dem LIVE TUT-Gesang unterschied sich nicht signifikant von dem bei der Wiedergabe anderer Lieder (Zwei-Wege-ANOVA, gefolgt von Holm-Sidak-Post-Hoc-Test, p > 0,05) (Abb. 4d). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Aktivierung von LC-Eingängen in das NCM durch einen lebenden, singenden Tutor es den neuronalen Schaltkreisen des NCM ermöglichte, TUT-selektive Hörreaktionen in bestimmten Neuronen zu erfassen.

a Schematische Zeichnungen des Versuchsaufbaus und des Zeitablaufs. b Oben links: Parasagittale Schnitte des LC, die zeigen, dass LC-Neuronen, die Arch-GFP exprimieren, Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBH)-positiv (magenta) sind. Parasagittaler Abschnitt im NCM, der zeigt, dass axonale LC-Terminals, die Arch-GFP exprimieren, DBH-positiv (magenta; oben rechts) oder Tyrosinhydroxylase (TH) positiv (rot), aber nicht GABA-positiv (blau; unten links) sind (Maßstabsbalken 100 µm: oben links). , 20 um oben rechts und unten links). Unten rechts: Anteil der Arch-GFP-Axonterminals, die für DBH, TH oder GABA doppelt positiv sind. Mittlere Reaktionsstärke (RST) aller BS-NCM- (c) oder TUT-selektiven BS-Neuronen (d) auf Tutor-Song-Playbacks (Playback 1 und 2) oder Tutor-Singen mit optogenetischer Inaktivierung von LC-Eingängen (Opto+LIVE TUT). e Mittlere d-Prime-Werte für TUT gegenüber anderen Gesangsreizen von TUT-selektiven BS-Neuronen vor (Wiedergabe 1) und nach (Wiedergabe 2) dem Hören des Tutors beim Singen mit optogenetischer Inaktivierung von LC-Eingängen. Die Kästchen zeigen die 25–75 %, die Mittellinien werden durch den Median und die offenen Quadrate durch den Mittelwert definiert. Die Whisker umfassen alle Datenpunkte innerhalb von 1,5 IQR (Interquartilbereich) und die „Außenseiter“-Punkte sind die Datenpunkte, die außerhalb der Whisker-Linie liegen. Graue Bereiche zeigen nicht selektive Antworten an (−0,5 < d'-Wert < 0,5). f Rasterdiagramme der Spitzenaktivität in einem TUT-selektiven BS-NCM-Neuron zum Tutor der Songwiedergabe 1 und 2 oder Opto+LIVE TUT (Maßstabsleiste: 1 s). Einschub: Spitzenwellenform desselben TUT-selektiven BS-Neurons (Mittelwert ± Standardabweichung, Maßstabsbalken: 0,5 ms horizontal, 0,5 mV vertikal). g Anteil der BS-NCM-Neuronen, die vor (Wiedergabe 1) und nach (Wiedergabe 2) Opto+LIVE TUT Selektivität für ein Lied oder keine Selektivität (Nicht-Auswahl) zeigen. N = 6 (b–e, g), n = 83 (c), n = 7 (d, e), n = 110 (g). BS: Broad-Spiking-Neuron, TUT: Tutor-Lied, CON1: Artgenossen-Lied 1, CON2: Artgenossen-Lied, HET heterospezifisches Lied, N: Anzahl der Vögel, n: Anzahl der Neuronen. Mittelwert ± Standardabweichung b–d Zweiseitiger Student-T-Test (c), Zweiseitiger Mann-Whitney-Rangsummentest (d). Quelldaten werden als Quelldatendatei bereitgestellt. Die Vogelzeichnungen in einem wurden von Nicolas Baudoin erstellt.

a, c Rasterdiagramme der Spike-Aktivität in einem nicht-selektiven BS-NCM-Neuron, um die Liedwiedergabe 1 und 2 zu unterrichten oder das Singen mit optogenetischer Inaktivierung von LC-Eingängen (Opto+LIVE TUT) (a, Maßstabsleiste: 1 s) oder bis zu unterrichten Wiedergaben verschiedener Songs vor (Playback 1) und nach (Playback 3) Opto+LIVE TUT (c, Maßstabsleiste: 2 s, Song-Spektrogramme unten dargestellt). Einschub: Spitzenwellenform desselben nicht-selektiven BS-Neurons (a, Mittelwert ± SD, Maßstabsbalken: 0,5 ms horizontal, 0,5 mV vertikal). b Links, d mittlere Reaktionsstärke (RST) nicht-selektiver BS-NCM-Neuronen zur Tutor-Song-Wiedergabe (Playback 1 und 2), Opto+LIVE TUT (b) oder Wiedergabe verschiedener Songs vor (Playback 1) und nach (Playback 3). ) Opto+LIVE TUT (d). b Rechts, mittlere d-Prime-Werte für TUT gegenüber anderen Song-Stimuli nicht-selektiver BS-Neuronen vor (Wiedergabe 1) und nach (Wiedergabe 2) Opto+LIVE TUT. Die Kästchen zeigen die 25–75 %, die Mittellinien werden durch den Median und die offenen Quadrate durch den Mittelwert definiert. Die Whisker umfassen alle Datenpunkte innerhalb von 1,5 IQR (Interquartilbereich) und die „Außenseiter“-Punkte sind die Datenpunkte, die außerhalb der Whisker-Linie liegen. Graue Bereiche zeigen nicht selektive Antworten an (−0,5 < d'-Wert < 0,5). N = 6, n = 19 (b, d). e Anteil der NCM-Neuronen, die einen Anstieg oder Abfall ihres RST zeigen, um die Songwiedergabe zu leiten, nachdem sie LIVE TUT mit optogenetischer Hemmung von LC (Opto-Hemmung, links) oder Kontrolllaserstimulation (Kontrolle, rechts) im NCM gehört haben. N = 6 und 6 (Opto-Hemmung bzw. Kontrolle), n = 110 und 138 (Opto-Hemmung bzw. Kontrolle). BS: Broad-Spiking-Neuron, TUT: Tutor-Lied, CON1: Artgenossen-Lied 1, CON2: Artgenossen-Lied, HET: Heterospezifisches Lied, N: Anzahl der Vögel, n: Anzahl der Neuronen. Mittelwert ± Standardabweichung, *p = 0,023, ***p < 0,001, zweiseitiger Mann-Whitney-Rangsummentest (b, d). Quelldaten werden als Quelldatendatei bereitgestellt.

Über den Zeitraum von drei Unterrichtstagen zeigte die Mehrheit (76,4 %, 84/110 Neuronen) der NCM-Neuronen keine signifikante Veränderung ihrer RST-zu-TUT-Wiedergabe bei Jugendlichen, bei denen die Exposition gegenüber LIVE TUT mit der Inaktivierung von LC-Axonen gekoppelt war. Weitere 17,3 % (n = 19) der NCM-Neuronen, überwiegend BS-Neuronen (68,4 %, n = 13), verringerten ihre RST-zu-TUT-Wiedergabe (Abb. 4e, Opto-Hemmung, links). Im Gegensatz dazu steigerte etwa die Hälfte der NCM-Neuronen (51,5 %, 71/138 Neuronen) bei Kontrolljugendtieren, die GFP im LC exprimierten und Tutor-Gesang in Verbindung mit Laseranwendung ausgesetzt waren, ihre RST-zu-TUT-Wiedergabe, die Hälfte (45,1 %). , n = 32), davon BS-Neuronen (Abb. 4e, Kontrolle, rechts). Obwohl die Anzahl gering war, wurde eine Untergruppe ansonsten stiller NS-Neuronen (n = 9) nur aktiviert, wenn die LC-Terminals optogenetisch gehemmt waren (ausgerichtet auf den Laser und nicht auf den Beginn des Gesangs, ergänzende Abbildung 4a, b). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die stimmliche Kommunikation mit einem Tutor wesentlich ist, um die Aktivität der neuronalen Schaltkreise im NCM über funktionale Eingaben vom LC zu modulieren und eine liedselektive Hörreaktionsfähigkeit im neuronalen Schaltkreis des LC-NCM zu erreichen.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass NCM-Neuronen keine selektiven Hörreaktionen auf TUT entwickeln konnten, wenn LC-NCM-Eingaben inaktiviert wurden, während ein Jugendlicher dem Gesang eines Live-Tutors ausgesetzt war. Als nächstes untersuchten wir, ob LC-Eingaben in das NCM notwendig sind, damit Jugendliche durch soziale Interaktion mit einem Tutor Lieder lernen können. Jungvögel, bei denen elektrophysiologische Aufzeichnungen mit optogenetischer Hemmung (oder Laseranwendung in der Kontrollgruppe) durchgeführt wurden, wurden isoliert aufgezogen, bis sie erwachsen waren. Anschließend haben wir ihr Erwachsenenlied aufgenommen und die Ähnlichkeit mit dem Lied ihres Lehrers gemessen (Abb. 5a)20. Die Gesänge von Vögeln, deren LC-Eingänge in das NCM während des Singens des Tutors mit sozialer Live-Interaktion inaktiviert wurden, waren den Gesängen des Tutors im Vergleich zu den Gesängen der Kontrollvögel deutlich weniger ähnlich (Abb. 5b, c). Ein weiterer Vergleich der Gesangsähnlichkeit zwischen den Gesängen erwachsener Zebrafinken und anderen Gesangsreizen, denen sie in der Jugendperiode ausgesetzt waren, zeigte, dass beide Lieder sowohl bei den Kontrollvögeln als auch bei den LC-inaktivierten Vögeln nur wenig Ähnlichkeit hatten, was auf ein schlechtes Lernen aus den Gesangswiedergabereizen hinweist (Abb. 5c). ). Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die passive Exposition gegenüber der Wiedergabe von Liedern nicht zu wesentlichem Lernen führte, während die soziale Exposition gegenüber einem lebenden Singvogel nur dann einen Effekt hatte, wenn der LC-NCM-Neuronalschaltkreis während des Lernens aktiv war. Um zu untersuchen, ob geringere Ähnlichkeiten mit Nachhilfeliedern dadurch verursacht wurden, dass die Fähigkeit zur Veränderung stimmmotorischer Muster durch LC-Inaktivierung verloren ging, verfolgten wir die Liedähnlichkeit jugendlicher Lieder mit ihrer endgültigen Erwachsenenform. Kontrolljugendvögel steigerten nach und nach ihre Gesangsähnlichkeit zu ihrem endgültigen erwachsenen Gesang, was darauf hindeutet, dass sie ihren Gesang flexibel an ihre erwachsene Form anlernen können (Abb. 5d). Darüber hinaus entwickelten Kontrollvögel weniger variable Silben, während Vögel, die während der Inaktivierung des LC-NCM-Schaltkreises dem Tutorgesang zuhörten, bei Erwachsenen weiterhin laute Silben sangen (höherer Entropiewert und höhere Tonhöhengüte, Abb. 5e), ähnlich wie bei isolierten Vögeln kurz nach dem Schlüpfen21. Die LC-Inaktivierung veränderte jedoch nicht die akustische Struktur der angeborenen Stimmmuster, Tets-, Stacks- und Gackle-Rufe, da sich der Entropiewert und die Tonhöhengüte dieser Rufe im Verlauf der Entwicklung zwischen Kontroll- und LC-inaktivierten Jugendlichen nicht unterschieden (ergänzende Abbildung 5a, b), was darauf hindeutet, dass die LC-Inaktivierung nicht zu motorischen Defiziten führte. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass LC-Eingaben in das NCM notwendig sind, damit Jugendliche durch Stimmkommunikation mit einem Tutor eine angemessene Liedqualität erlernen können, was wir als zugrunde liegenden Mechanismus für effektives Liedlernen durch authentische soziale Interaktionen vorschlagen.

eine experimentelle Zeitleiste über die Entwicklung. b Gesangsspektrogramme des Tutor-Gesangs (oben), Erwachsenenlieder zweier Geschwistervögel. Geschwister 1 (Optohemmung): LC-Eingänge wurden optogenetisch gehemmt, als der Tutor beim Singen zuhörte. Geschwister 2 (Kontrolle): NCM-Neuronen wurden laserstimuliert, als sie den Gesang des Tutors hörten (Maßstab: 0,2 s). c Mittlerer Gesangsähnlichkeitswert von Erwachsenen zu jedem Gesangsreiz bei Vögeln, deren LC-Eingänge optogenetisch gehemmt wurden (Optohemmung), oder bei Vögeln, deren NCM-Neuronen während des Tutorgesangs eine Laserstimulation erhielten (Kontrolle). Die Kästchen zeigen die 25–75 %, die Mittellinien werden durch den Median und die offenen Quadrate durch den Mittelwert definiert. Die Whisker umfassen alle Datenpunkte innerhalb von 1,5 IQR (Interquartilbereich). d Bewertung der Gesangsähnlichkeit mit dem eigenen kristallisierten Erwachsenengesang eines Vogels zu jedem Zeitpunkt während der Gesangsentwicklung nach dem Hören des Lehrergesangs bei Vögeln, deren LC-Eingänge optogenetisch gehemmt wurden (Optohemmung), oder bei Vögeln, deren NCM-Neuronen während des Lehrergesangs eine Laserstimulation erhielten (Kontrolle). . e Streudiagramme der mittleren Silbenentropie und der mittleren Tonhöhengüte während der Gesangsentwicklung bei Vögeln mit LC-Optohemmung (links) und bei Kontrollvögeln (rechts), wobei jeder Punkt eine einzelne Silbe angibt. N = 6 und 6 (Optohemmung bzw. Kontrolle, c–e). TUT: Tutor-Lied, CON1: Artgenossen-Lied 1, CON2: Artgenossen-Lied, HET: heterospezifisches Lied, N: Anzahl der Vögel, dph: Tagespost schraffiert, „***“ zeigt Unterschiede innerhalb derselben Gruppe an, „#“ zeigt Unterschiede an zwischen zwei Tiergruppen, Mittelwert ± Standardabweichung, #p = 0,00000533, ***p = 0,0000000514, 0,0000000277, 0,00000108, zweiseitiger Student-T-Test. Quelldaten werden als Quelldatendatei bereitgestellt.

Hier demonstrieren wir die Modulation der Aktivität neuronaler LC-NCM-Schaltkreise bei jugendlichen Zebrafinken, die lebendem, aber nicht künstlichem Lehrergesang ausgesetzt sind. Die Inaktivierung der LC-Projektion zum NCM während des Tutorgesangs verhinderte, dass das NCM eine liedselektive neuronale Reaktionsfähigkeit entwickelte und Jugendliche das Liedlernen verhinderten. Wir nennen diesen Mechanismus „soziale Authentifizierung“, um die neuronale Kodierungsanforderung für einen lebenden, sozial interagierenden, z. B. „authentischen“, erwachsenen Tutor zu beschreiben. Funktionell schlagen wir vor, dass eine Authentifizierungsschaltung keine hochauflösenden akustischen Stimminformationen verarbeitet, wie der auditorische Kortex, sondern im Gegensatz dazu den sozialen Live-Kontext während des Lernens überwacht oder „authentifiziert“, wie unsere Analyse der neuronalen Aktivität von LC zeigt.

Es ist bekannt, dass der noradrenerge LC die synaptische Aktivität in neuronalen Schaltkreisen moduliert, die am Lernen sozialer Kommunikation beteiligt sind. Bei Säugetieren wurde der LC mit der Neuromodulation des Gehirnzustands auf der Grundlage situativer Aufmerksamkeit (z. B. Kampf oder Flucht) und Erregung in Verbindung gebracht, und LC-Neuronen senden NE-Signale im gesamten Kortex bei Mäusen, Ratten, Affen, Menschen und Zebrafinken und modulieren sie Wahrnehmung einer Vielzahl von Sinnesreizen7,8,9,10,11,16,17,22. Der Kontakt mit einem Live-Lehrer ist eine multisensorische Erfahrung, die auditive, visuelle, taktile und olfaktorische Modalitäten umfasst. Unsere vorliegenden Daten werfen die interessante Frage auf, wie das LC multisensorische soziale Informationen für die kortikale Übertragung an das NCM integriert und authentifiziert. Wir fanden heraus, dass LC und NCM gemeinsame anatomische Eingaben von einer auditorischen Thalamusregion, dem Nucleus ovoidalis, erhalten (ergänzende Abbildung 6), was darauf hindeutet, dass der NCM-Schaltkreis vorwärtsgerichtete, möglicherweise neuromodulatorische Eingaben über die LC erhält, wenn Jugendliche soziale Kommunikation mit einem Tutor aufrechterhalten . Da die neuronalen Reaktionen des LC auf das Lied eines Tutors nicht von den akustischen Merkmalen des Liedes abhingen, während die Neuronen im auditorischen Bereich vor dem NCM, wie z. B. Feld L, dagegen auf die akustischen Merkmale des Liedes reagieren23, schlagen wir vor, dass das NCM ein Kandidatenbereich ist Das könnte sowohl soziale als auch akustische Informationen des Live-Lehrergesangs für das Liedgedächtnis integrieren.

Bemerkenswert ist unsere Beobachtung der langfristigen Auswirkungen der NE-Modulation auf die NCM-Zündung. Die optogenetische LC-Inaktivierung während des Live-Singens des Tutors, jedoch nicht bei anderen sozialen Interaktionen, veränderte die auditive Reaktionsfähigkeit im NCM, die mehrere Stunden lang selektiv auf das authentifizierte Tutor-Lied reagierte. Synaptische Mechanismen für die NE-Signalübertragung auf kurzfristige Plastizität in postsynaptischen kortikalen Neuronen24 oder LTP25,26 sind gut bekannt, und es wurde vermutet, dass LC-abgeleitete NE/DA-Signalisierung im Hippocampus die Gedächtniskonsolidierung durch LTP verbessert. Hier haben wir gezeigt, dass die direkte Hemmung der LC-Aktivität beim Hören des LIVE TUT das Erlernen von Liedern durch den Tutor verhindert, was weiter auf einen Beitrag der LC zur Bildung des Langzeitgedächtnisses hindeutet. NCM-Neuronen von Zebrafinken verändern ihre Feuerungsmuster und ihre akustische Reaktionsfähigkeit bei Infusion von entweder NE oder einem α-adrenergen Rezeptorantagonisten12,17,27,28 hauptsächlich durch Verringerung ihrer spontanen Feuerungsrate und Erhöhung der Präzision der akustischen Reaktionen auf Lieder12,28. Wir zeigen, dass die soziale Kommunikation mit einem Tutor die langanhaltende kortikale (NCM) Hörreaktivität in den ersten beiden Tagen des sozialen Lernens durch einen Tutor moduliert, wahrscheinlich durch gründliche LC-Eingaben, aber keinen Einfluss auf die Neuronen hatte, die bereits eine selektive Hörreaktivität erworben hatten. Im Gegensatz dazu erlangten LC-Neuronen keine TUT-selektive Reaktionsfähigkeit und zeigten sogar noch später als am zweiten Tag des Nachhilfeunterrichts stärkere Reaktionen auf LIVE TUT. Diese deuten darauf hin, dass soziale Erfahrungen mit Tutorengesängen im Laufe der Entwicklung kontinuierlich NE-Freisetzungen aus LC-Neuronen auslösen, während die freigesetzte NE aus LCs eine langfristige Plastizität bewirken könnte, um in einer bestimmten Untergruppe von postsynaptischen (NCM) Neuronen, die exprimiert werden könnten, eine Erinnerung an Tutorengesänge zu bilden spezifische NE-Rezeptoren in der auditiven Lernphase während der Entwicklung. Unsere aktuelle Studie klärt nicht, welche Art oder welches Muster von Neuronen im LC-Projekt zum NCM gehören. Weitere Studien zum anatomischen Zusammenhang zwischen LC-NCM und NE-Freisetzung, Rezeptorexpression in verschiedenen neuronalen Typen im NCM und synaptischer Plastizität im NCM würden dazu beitragen, den zugrunde liegenden neuronalen Schaltkreismechanismus aufzuklären, der dazu führt, dass NE-Neuromodulation zum Erwerb einer selektiven Hörreaktion führt spezifische Neuronen.

Unsere Ergebnisse ergänzen und erweitern eine aktuelle Zebrafinkenstudie, die zeigt, dass die Signalübertragung durch Dopamin (DA), einen weiteren Monoamin-Neuromodulator, vom Mittelhirn-PAG zu einem sensomotorischen Bereich, HVC, während Live- und nicht künstlichem Gesangsunterricht das Kopieren von Liedern erleichtert5. Beide Studien zeigen die Notwendigkeit eines Live-Tutors für das Gesangslernen, jedoch auf unterschiedlichen Zeitskalen und anatomischen Stadien der aufsteigenden auditorischen Sensomotorikbahn: DA vermittelt über den PAG-HVC-Schaltkreis die akute Wahrnehmung in HVC im Einklang mit seiner Rolle bei der Stimmproduktion, während NE in Die LC-NCM-Schaltung moduliert die langanhaltende Wahrnehmung für das auditive Gedächtnis von Liedern. Zusammengenommen deuten die beiden Studien auf die Entwicklung eines subkortikalen Systems zur sozialen Authentifizierung hin, bei dem DA- und NE-Signalisierung parallel arbeiten, um die Qualität des sozialen Lernens kontinuierlich zu überwachen und die akustischen Merkmale eines Liedes für eine genaue Liederinnerung und kulturelle Übertragung zu verfeinern.

Die neuere Literatur beschreibt ein verteiltes kortikales Netzwerk für die soziale Kommunikation bei Primaten29,30. Unsere Ergebnisse bei Singvögeln kommentieren diesen entstehenden Rahmen, indem sie einen spezifischen neuronalen Schaltkreis zur Authentifizierung sozialer Informationen beim Gesangslernen untersuchen. Aus evolutionärer Sicht könnten Tiere wie Singvögel, die in komplexen und lauten natürlichen Umgebungen kommunizieren, neuronale Mechanismen entwickelt haben, um soziale Interaktionen mit artspezifischen individuellen Lehrern zu validieren und so eine genaue Gesangsübertragung für Überleben und Fortpflanzung sicherzustellen. Beispielsweise legt die „Song-Sharing“-Hypothese nahe, dass weibliche Vögel einfache, genaue Gesänge mit einer genau definierten Abstammung oder einem genau definierten geografischen Gebiet bevorzugen31, wobei die Authentifizierung des Lehrers während des Singens ein adaptiver Mechanismus sein könnte. Zukünftige Studien sollten sich mit der Frage befassen, ob die NE-abhängige soziale Authentifizierung im LC-NCM-Schaltkreis die Kodierung eines einzelnen Tutors und seines einzigartigen Liedes im Langzeitgedächtnis erleichtert und ob ähnliche Mechanismen beim menschlichen Spracherwerb gelten könnten

Die Experimente wurden gemäß den vom Animal Care Committee der Okinawa Institute of Science and Technology (OIST) Graduate University genehmigten Versuchsprotokollen durchgeführt. In diesen Experimenten wurden 34 männliche Zebrafinken verwendet, die in unserer Kolonie geschlüpft und aufgewachsen waren (14L: 10D Licht/Dunkel-Bedingung). Alle Vögel wurden mit ihren Eltern und Geschwistern in Käfigen aufgezogen, bis ihre Väter 10–12 Tage nach dem Schlüpfen (dph) entfernt wurden. Anschließend wurden die Jungtiere mit ihren Müttern und Geschwistern in einem Käfig in einer Schalldämpfungskammer aufgezogen, bis sie entweder 54–56 dph einer Operation zur Elektrodenimplantation in das NCM oder LC unterzogen wurden oder bis 33–35 dph, als virale Vektoren injiziert wurden in den LC. Die Jungtiere, denen virale Vektoren injiziert wurden, wurden mit einer Mutter und Geschwistern bis zum Alter von 54–56 dph aufgezogen, als sie sich einer Operation zur Implantation einer Optoelektrode in das NCM unterzogen. Jugendliche, denen eine Elektrode oder eine Opto-Elektrode implantiert wurde, wurden einzeln in einer Schalldämpfungskammer untergebracht, bis sie im Erwachsenenalter (nach 120 dph) getötet wurden. Nach der Erholung von der Operation (nach ca. 24–48 Stunden) wurde die neuronale Aktivität einzelner Einheiten während der Exposition gegenüber Reizen zur Liedwiedergabe an drei oder vier aufeinanderfolgenden Tagen aufgezeichnet. Anschließend wurden für die nächsten drei Tage ein Tutor und Jugendliche in den Käfig eingeführt wurden dem Live-Tutor-Gesang (LIVE TUT) ausgesetzt, gefolgt von der Wiedergabe derselben Liedstimuli. Jugendliche, denen eine Opto-Elektrode im NCM implantiert wurde, erhielten eine Laserimpulsstimulation, während ein Tutor sang.

Die virale Mischung aus pENN-AAV-hSyn-Cre-hGH (addgene viral prep #105555-AAV9, ein Geschenk von James M. Wilson) und AAV-FLEX-Arch-GFP (addgene viral prep #22222-AAV9, ein Geschenk von Edward Boyden) oder AAV-pCAG-FLEX-EGFP-WPRE (addgene viral prep #51502-AAV9, ein Geschenk von Hongkui Zeng; im Verhältnis 1:3) wurde einseitig isoliert in den LC injiziert (100–180 nL). Männlicher Zebrafink-Jungtier (33–35 dph) durch eine Pipette, die an einen Druckinjektor (Nanoject II; Drummond Scientific Company, Broomall, PA, USA) mit stereotaktischer Koordination (LC: Kopfwinkel: 27°, AP: –0,3 mm) angeschlossen ist. ML: 0,9 mm, Tiefe: 5,8–6 mm, relativ zur Mitte des Y-Sinus) unter Isoflurananästhesie (2,5–2,7 %). Nach etwa drei Wochen (54–56 Tage pro Stunde) wurden mit AAV injizierte Jungtiere einem Experiment unterzogen.

Die neuronale Aktivität einzelner Einheiten wurde vom LC bei 12 sich frei verhaltenden männlichen jugendlichen Zebrafinken aufgezeichnet. Eine einzelne Wolframelektrode (WE3PT32.0A3, MicroProbes), die mit einem Mikroantrieb verbunden war, wurde mit stereotaktischer Koordination implantiert (Kopfwinkel: 27°, AP: –0,3 mm, ML: 0,9 mm, DV: 5,7–5,9 mm, relativ zur Mitte). Y-Sinus) und mit Zahnzement (Super-Bond C&B Kit, Sun Medical, JAPAN) unter Isoflurananästhesie (2,5–2,7 %) am Schädel befestigt. Eine weitere Untergruppe junger Zebrafinken (n = 5) wurde mit einer 16-Kanal-Silikonsonde (Buzsaki16-CM16LP, NeuroNexus) im NCM mit stereotaktischer Koordination (Kopfwinkel: innen 45°, AP: 0,2 mm, ML: 0,5 mm) implantiert , DV: 1,5–1,9 mm, relativ zur Mitte des Y-Sinus) auf die gleiche Weise wie oben beschrieben. Nach der Genesung von der Operation (ca. 24–48 Stunden) wurde der Jugendliche in eine Aufnahmearena gebracht und mit einer Kopfbühne verbunden (HST/8o25-GEN2-10P-G1-xR für LC oder HST/16o25-GEN2-18P-2GP- G1 für NCM (Plexon)) für neuronale Aktivitätsaufzeichnungen (56–60 dph). Während der Song-Playback-Präsentation wurden an vier aufeinanderfolgenden Tagen ca. 1 Stunde pro Tag, 3 × 20 Minuten für 10 Wiederholungen jedes Songs neuronale Aufzeichnungen durchgeführt. Während des Live-Singens durch den Tutor wurden 3–4 Stunden pro Tag neuronale Aufzeichnungen durchgeführt, 20 Minuten für 10 Wiederholungen jeder Liedwiedergabe, gefolgt von einer 30-minütigen Pause und dann 1–2 Stunden Anwesenheit eines Tutors in der Arena mit gelegentlichem Singen (10–10 Minuten). 20 Minuten), gefolgt von einer weiteren 30-minütigen Pause und einer 20-minütigen Song-Playback-Präsentation an vier aufeinanderfolgenden Tagen. Die Stimuli für die Songwiedergabe wurden mithilfe eines benutzerdefinierten MATLAB-Codes (MATLAB 2018b, MathWorks) bearbeitet und in einer pseudozufälligen Reihenfolge mithilfe eines benutzerdefinierten LabVIEW-Codes (LabVIEW 2016 64-Bit-Version, National Instruments) und eines Datenerfassungsgeräts (NI USB-6341, National Instruments), mit dem Wiedergabereizinformationen aufgeteilt und sowohl in einen analogen Eingangskanal des OmniPlex-Systems (Plexon) als auch in den Lautsprecherverstärker (Topping TP21 T-Amp Class T Mini Amplifier) eingespeist werden.

Neuronale Signale wurden mit dem OmniPlex-System (OmniPlex Software, PlexControl, Plexon) 10.000–20.000-fach verstärkt, bei 0,5–9 kHz bandpassgefiltert und digitalisiert (40 kHz). Gesangsreize wurden über einen Lautsprecher oben in der Arena wiedergegeben und die gesamte Stimmaktivität wurde zusammen mit den neuronalen Aufzeichnungen über ein Mikrofon (Lavaliermikrofon, C417 PP, AKG) aufgezeichnet.

Nach Abschluss der elektrophysiologischen Aufzeichnungen und der anschließenden Gesangsaufzeichnung wurden elektrische Läsionen vorgenommen (10 mA für 10 s) und die Aufzeichnungsstellen histologisch bestätigt.

Für die NCM-Aufzeichnung in Kombination mit Optogenetik haben wir eine 16-Kanal-Silikonsonde (Buzsaki16-CM16LP, NeuroNexus) in das NCM implantiert. Während der neuronalen Aktivitätsaufzeichnungen (56–60 dph) wurden Glasfasern an Patchkabeln (FCMH2-FCL, 2×2 MM-Koppler 50:50 200 µm 0,39 NA FC/PC-LC-Ferrule, Thorlabs) befestigt. Die neuronalen Aufzeichnungen erfolgten 5–6 Stunden pro Tag, 20 Minuten für 10 Wiederholungen jeder Liedwiedergabe, gefolgt von einer 30-minütigen Pause und dann 1–2 Stunden Anwesenheit des Tutors mit gelegentlichem Singen kombiniert mit Laserpulsen (10–15 mW, 589 nm). Gelber DPSS-Laser mit Faserkopplung, Shanghai Laser & Optics Century Co.), gefolgt von einer weiteren 30-minütigen Pause, einer 20-minütigen Song-Playback-Präsentation, einer 90-minütigen Pause und einer 20-minütigen Song-Playback-Präsentation an drei aufeinanderfolgenden Tagen. Zur optogenetischen Hemmung der neuronalen Aktivitäten der LC-Axon-Terminals im NCM während des Live-Tutor-Singens wurde ein 3-sekündiger Laserimpuls manuell mit Master 8 (Acht-Kanal) angelegt, als ein Tutor mit den ersten einleitenden Noten (Beginn eines Kampfes) zu singen begann Programmierbarer Pulsstimulator, MicroProbes) verband den DPSS-Laser mit einem digitalen Eingang des OmniPlex-Systems. Wenn der Tutor nach dem Ende eines 3-sekündigen Laserimpulses weiter sang, wurde ein weiterer 3-sekündiger Impuls angelegt und so weiter. Der Zeitpunkt der Laserpulsanwendung wurde zusammen mit elektrophysiologischen Daten aufgezeichnet. Das Verhalten und die Lautäußerungen der Vögel wurden kontinuierlich aufgezeichnet und mithilfe einer Kamera und eines Mikrofons überwacht, die im Käfig installiert und mit der Software Ulead Video Studio bzw. Avisoft-RECORDER (Avisoft Bioacoustics) verbunden waren.

Lieder experimenteller Jugendlicher wurden in einer Schalldämpfungskammer mit einem Avisoft-RECORDER (Avisoft Bioacoustics) über ein Mikrofon (Lavaliermikrofon, C417 PP, AKG) aufgenommen, das an eine Audioschnittstelle (Fast Track Ultra 8R, M-AUDIO) und dann an a angeschlossen war PC. Die TUT-, CON1-, CON2- und HET-Lieder wurden außerdem mit der Software Avisoft-SASLab Pro (Avisoft Bioacoustics) aufgezeichnet und bearbeitet, um sie als Liedstimuli in den elektrophysiologischen Experimenten zu verwenden. Um den Grad des stimmlichen Lernens nach dem Nachhilfeunterricht zu bewerten, wurden Lieder experimenteller Jugendlicher mit 80, 100 und 120 dph (für 2–3 Tage) aufgenommen und die Ähnlichkeiten ihrer Lieder und den Liedern eines Lehrers mithilfe von Sound gemessen (% Ähnlichkeit). Analyse Pro 201120. Für jeden Vogel wurden zu jedem Zeitpunkt 10 Gesangsmotive auf Ähnlichkeiten mit dem Gesangsmotiv des Tutors gemessen und für die Liedwiedergabe während der elektrophysiologischen Aufzeichnungen gemittelt. Liedmotive wurden zunächst anhand von Amplitudenänderungen und Frequenz in separate Silben segmentiert. Mehrere akustische Merkmale wurden quantifiziert: Tonhöhe, mittlere Tonhöhenfrequenz, Spitzenfrequenz und Güte; Wiener-Entropie und Silben- und Zwischensilbenintervalldauer. Die Ähnlichkeit mit dem Tutor-Lied wurde zwischen dem Tutor- und dem Tutor-Liedmotiv nach einem automatisierten Verfahren in Sound Analysis Pro 2011 gemessen, das die akustische Ähnlichkeit zwischen zwei Liedmotiven basierend auf Tonhöhe, Tonhöhengüte, FM, AM und Wiener-Entropie quantifiziert. Unter Verwendung der Standardeinstellungen von Sound Analysis Pro 2011 wie asymmetrische Mittelwertvergleiche, Mindestdauer (von 10 ms) und 10 × 10-Vergleiche wurde die Songähnlichkeit berechnet und der Ähnlichkeitsprozentsatz für weitere statistische Analysen verwendet. Um die Stabilität für jede einzelne Liedsilbe oder jeden einzelnen Ruf (tets, stacks oder cackles) bei 80, 100 und 120 dph zu bewerten, haben wir die mittlere Entropie und mittlere Tonhöhengüte der Silbe oder des Rufs mit Sound Analysis Pro 2011 gemessen.

Choleratoxin-Untereinheit B (CTB) Alexa Fluor 488- oder 555-Konjugate (Thermo Fisher Scientific) wurden einseitig in die NCM oder LC (0,2 % w/v, 50–100 nL) von drei isolierten männlichen Zebrafinken-Jungtieren (52) injiziert –55 dph) durch eine Pipette, die an einen Druckinjektor (Nanoject II; Drummond Scientific Company, Broomall, PA, USA) angeschlossen ist, mit stereotaktischer Koordination unter Isofluran-Anästhesie (2,5–2,7 %). Nach 3–5 Tagen wurden die Vögel betäubt und dem histologischen Protokoll unterzogen.

Nach dem Experiment wurden die Vögel mit Somnopentyl tief betäubt und mit Kochsalzlösung und anschließend mit 4 % Paraformaldehyd perfundiert. Mit einem Mikrotom (RETORATOME REM-710, Yamato) wurden parasagittale Hirnschnitte (50 μm Dicke) angefertigt. Zur Immunfärbung wurden die Schnitte mit primären Antikörpern eines Maus-Anti-Tyrosin-Hydroxylase-Antikörpers (1:1500, Nr. 22941, Immunostar), eines Kaninchen-Anti-Dopamin-Beta-Hydroxylase-Antikörpers (1:1500, Nr. 22806, Immunostar) oder eines Kaninchen-Anti-Dopamin-Beta-Hydroxylase-Antikörpers inkubiert. Anti-GABA-Antikörper (1:500, #A2052, Sigma-Aldrich) in PBS-T (enthaltend 0,3 % Triton-X in PBS) für 48 h bei 4 °C. Nach dem Waschen mit PBS wurden die Schnitte mit sekundären Antikörpern eines mit Alexa 568 konjugierten Ziegen-Anti-Maus-Antikörpers (1:400, A11031, Thermo Fisher) oder eines mit Alexa 568 konjugierten Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG-Antikörpers (1:400, A11036) inkubiert , Thermo Fisher), für 48 h bei 4 °C. Die Schnitte wurden montiert (Fluoromount, Diagnostic BioSystem) und dann einer Bildgebung durch konfokale Mikroskopie (LSM 780, Zeiss) unterzogen.

Arch-GFP/GFP-positive Axonenden wurden in den ersten sechs bis acht medialen Abschnitten quantifiziert: Jeder ungerade Abschnitt wurde mit dem Kaninchen-Anti-Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBH)-Antikörper immunmarkiert, während jeder gerade Abschnitt mit immunmarkiert wurde die Kombination aus Maus-Anti-Tyrosin-Hydroxylase-Antikörper (TH) und Kaninchen-Anti-GABA-Antikörper. Von jedem Abschnitt wurden Mikroskopbilder mit 40-facher Vergrößerung von vier Feldern innerhalb des NCM-Bereichs aufgenommen und zur Quantifizierung des Prozentsatzes der DBH-, TH- oder GABA-doppelt markierten Axonterminals innerhalb der Arch-GFP/GFP-positiven unter Verwendung von Fidschi verwendet ( ImageJ)-Softwarepaket. Diese Zahlen wurden innerhalb eines Abschnitts und über Vögel innerhalb einer Vergleichsgruppe gemittelt, sechs Vögel in Opto-Hemmung und sechs in der Kontrollgruppe.

Die Spike-Sortierung wurde offline mit dem Offline Sorter v3 (Plexon) durchgeführt und gut isolierte Einzeleinheiten wurden einer anschließenden Analyse mit NeuroExplorer v5-Softwarepaketen und benutzerdefinierten MATLAB-Codes (MATLAB 2018b, MathWorks) unterzogen. LC-Neuronen wurden anhand ihrer Wellenform und Feuerrate in reguläre und schnelle Spike-Neuronen eingeteilt. Für jede Einheit haben wir die volle Halbwertsbreite der Talabschnitte der durchschnittlichen Spitze und die Spitzendauer berechnet, die durch die Zeit von der Spitze bis zum Tal definiert ist21. Wir haben die spontane Feuerrate berechnet, indem wir die Anzahl der Spitzen während eines Zeitraums von 50 Minuten gemittelt haben, in dem kein sensorischer Reiz dargeboten wurde. LC-Neuronen mit spontanen Feuerraten < 20 Hz wurden als normal spikende Neuronen klassifiziert, während Neuronen > 20 Hz als schnell spikende Neuronen gezählt wurden. NCM-Neuronen wurden basierend auf der mittleren Spike-Breite und der Dauer vom negativen zum positiven Peak in Neuronen mit breitem oder schmalem Spike eingeteilt16. Sowohl für NCM- als auch für LC-Neuronen haben wir die Hörreaktionen jedes Neurons anhand der Reaktionsstärke (RST) quantifiziert: der Differenz der mittleren Feuerrate während des Gesangsreizes (FRstim) und der Feuerrate während derselben Dauer mit dem Liedreiz unmittelbar vor dem Reiz (FRbase) mit der folgenden Formel:

Um die Antwortverzerrung zwischen zwei Liedstimuli zu messen, haben wir d-Prime-Werte mithilfe der Gleichung berechnet:

wobei \(\overline{{{{{{\rm{RST}}}}}}}\) die mittlere Reaktionsstärke auf den Reiz und σ2 die Varianz des RST25 ist. Als Kriterium für eine voreingenommene Reaktion wurde ein D-Prime-Wert > 0,5 verwendet. Wenn die d-prime-Wertvergleiche zwischen dem TUT-Song und allen anderen Songs größer als 0,5 waren, wurde das Neuron als selektiv für den TUT-Song kategorisiert.

Alle statistischen Analysen wurden mit dem Softwarepaket SigmaPlot 13.0 durchgeführt. Nachdem wir für alle verglichenen Gruppen Tests auf Normalität und gleiche Varianz durchgeführt hatten, führten wir entweder einen Student-T-Test oder einen Mann-Whitney-Rangsummentest durch. Darüber hinaus wurde für Daten, die aus Playback 1, 2 und 3 und verschiedenen Hörreizen wie TUT-, CON1-, CON2- und HET-Gruppen bestanden, die Zwei-Wege-ANOVA gefolgt von einem Holm-Sidak-Post-hoc-Test unter Verwendung von „Playback“ durchgeführt der erste und „Hörreiz“ als zweiter Faktor bei All Pairwise-Vergleichen. Alle Vergleiche wurden als signifikant unterschiedlich angesehen, wenn p < 0,05. Für die Datenvisualisierung wurde die Software Origin 2019b verwendet.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Research Reporting Summary.

Quelldaten werden mit diesem Dokument bereitgestellt. Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind in der Ergänzungstabelle 1 enthalten. Die während dieser Studie generierten Datensätze und alle zusätzlichen Informationen, die zur erneuten Analyse der in diesem Dokument gemeldeten Daten erforderlich sind, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich. Quelldaten werden mit diesem Dokument bereitgestellt.

Benutzerdefinierte Codes, die für die Datenerfassung und -analyse während der aktuellen Studie verwendet werden, sind hinterlegt und verfügbar unter: https://doi.org/10.5281/zenodo.6630127, https://doi.org/10.5281/zenodo.6630093 und https:/ /doi.org/10.5281/zenodo.6630340.

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Wir danken Dr. C. Yokoyama für die wertvolle Hilfe bei der Erstellung des Manuskripts und Dr. R. Mooney und SC Woolley für die kritische Lektüre des Manuskripts. Wir danken Dr. M. Araki für die MatLab-Kodierungsunterstützung und Frau A. Kuneji für die Betreuung der Versuchstiere. Wir danken auch Herrn Nicolas Baudoin für die Bereitstellung von Vogelbildern für die Figuren. Diese Forschung wurde von der OIST Graduate University und den JSPS KAKENHI JP-Zuschüssen unterstützt: #19K16302 an JK und #18H02531 und #20H05075 an YY-S.

Abteilung „Neuronale Mechanismen für kritische Perioden“, Okinawa Institute of Science and Technology (OIST) Graduate University, Okinawa, Japan

Jelena Katic, Yuichi Morohashi und Yoko Yazaki-Sugiyama

WPI-IRCN, Universität Tokio, Tokio, Japan

Yoko Yazaki-Sugiyama

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YY-S., JK und YM haben die Experimente entworfen; JK führte die Experimente durch und analysierte die Daten; JJ-S. und JK hat die Arbeit geschrieben.

Korrespondenz mit Yoko Yazaki-Sugiyama.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt Aditya Singh, Todd Troyer und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Katic, J., Morohashi, Y. & Yazaki-Sugiyama, Y. Neuronaler Schaltkreis zur sozialen Authentifizierung beim Liedlernen. Nat Commun 13, 4442 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32207-1

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Eingegangen: 26. September 2021

Angenommen: 20. Juli 2022

Veröffentlicht: 16. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32207-1

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Neuronaler Schaltkreis zur sozialen Authentifizierung beim Liederlernen